За свою карьеру Селеш выиграла 53 турнира, включая девять титулов на соревнованиях "Большого шлема". Американка четыре раза побеждала в открытом чемпионате Австралии, трижды выигрывала "Ролан Гаррос" и дважды US Open. Свою первую победу на турнире "Большого шлема" она праздновала в 1990 году на открытом чемпионате Франции, представляя родную Югославию.
В 1991 году Селеш стала первой ракеткой мира и оставалась лидером мирового рейтинга до апреля 1993 года, когда на турнире в Гамбурге один из фанатов ударил ее ножом в спину, после чего теннисистка не выходила на корт более двух лет. В 1994 году Селеш стала гражданкой США, а в 1995-м вернулась в большой спорт.
Свой последний официальный матч она сыграла в 2003 году на "Ролан Гаррос", уступив в первом круге турнира россиянке Надежде Петровой. В 2004 году Селеш принимала участие в соревнованиях Team Tennis World Tour, однако потерпела несколько поражений от теннисисток, значительно уступающих ей по классу. После этого Моника Селеш выходила на корт лишь эпизодически, в основном в выставочных матчах.